Рабдомиосаркома: обзор

Пер. с англ. Н.Д. Фирсовой

 

Эпидемиология

Рабдомиосаркома (РМС) представляет собой злокачественную опухоль мезенхимального происхождения, которая развивается из клеток скелетных мышц. В США ежегодно диагностируется примерно 250 случаев, это третья по распространенности экстракраниальная солидная опухоль детского возраста после опухоли Вильмса и нейробластомы. РМС является наиболее распространенной саркомой мягких тканей с годовой частотой от 4 до 7 на 1 млн детей в возрасте 15 лет и младше. Приблизительно 65% случаев диагностируется у детей до 6 лет, остальные 35% приходятся на возрастную группу от 10 до 18 лет. В несколько большей степени (1,3-1,5) заболеванию подвержены мальчики.

Отличительные особенности группируются вокруг месторасположения первичной опухоли, возраста при постановке диагноза и гистологического подтипа. Например, РМС головы и шеи чаще встречается у детей младшего возраста, причем орбитальные опухоли в большинстве случаев характеризуются эмбриональной гистологией. Опухоли конечностей чаще встречаются у подростков и чаще имеют альвеолярный гистологический подтип. Почти 80% РМС мочеполовой системы являются эмбриональными. Ботриоидный вариант РМС (мочевого пузыря или влагалища), встречается почти исключительно у младенцев.

 

Клиническая картина

Симптомы РМС зависят от локализации и происхождения первичной опухоли, возраста пациента, а также наличия или отсутствия метастазов.

РМС головы и шеи локализуются в орбите, параменингеальных областях (среднее ухо, полость носа, придаточные пазухи носа, носоглотка и подвисочная ямка) и других областях (скальп, околоушная железа, полость рта, глотка, щитовидная железа и паращитовидные железы и шея). Эти опухоли обычно относятся к эмбриональному подтипу и редко распространяются на региональные лимфатические узлы. Орбитальные опухоли продуцируют проптоз, а иногда и офтальмоплегию. Образующиеся в параменингеальных областях часто вызывают обструкцию носовую, слуховую или синусовую обструкцию с наличием или без слизисто-гнойных или кровянистых выделений. РМС головы и шеи, возникающие на других участках, обычно представляют собой безболезненную увеличивающуюся опухолевую массу, которая, как правило, остается локализованной.

РМС мочеполовых путей нередко происходят из мочевого пузыря или предстательной железы. Опухоли мочевого пузыря вызывают его обструкцию и гематурию. Опухоли предстательной железы представляют собой большие тазовые новообразования, приводящие к учащенным мочеиспусканиям или запорам в случае сдавливания мочевого пузыря или кишечного тракта. РМС может также возникать в мужских или женских половых путях. Опухоли влагалища встречаются в основном у очень маленьких детей и сопровождаются слизистыми выделениями, тогда как опухоли шейки и тела матки чаще диагностируются у старших девочек. Паратестикулярные опухоли представляют собой новообразование в мошонке или паху, обнаруживаемое в пре- или постпубертатном периоде. Подавляющее большинство РМС мочеполовых путей относятся к эмбриональному подтипу.

Конечности – третья наиболее частая локализация РМС. Эти опухоли обычно возникают у подростков и представляют собой болезненную припухлость с эритемой или без нее. Почти 50% РМС конечностей имеют альвеолярный подтип и чаще, чем РМС головы и шеи распространяются на региональные лимфатические узлы и вдоль фаций.

Более редкие места образования первичной опухоли включают туловище, грудную клетку, промежностно-перианальный район и желчевыводящие пути. Есть сведения о первичной РМС печени, головного мозга, трахеи, сердца, груди и яичника.

Менее 25% пациентов имеют метастазы при постановке диагноза. Чаще всего метастазы обнаруживаются в легких, костном мозге и лимфатических узлах. Висцеральные метастазы при постановке диагноза встречаются редко.

 

Диагностика

Ключевыми составляющими оценки подозрительной опухоли являются определение стадии первичной РМС и наличие/отсутствие метастазов. Необходимо полное физикальное обследование, уделяя особое внимание региональным лимфоузлам. Лабораторные исследования включают полный анализ крови, анализ на сывороточные электролиты, азот мочевины крови, печеночные ферменты, а также креатинин, фосфор, магний, мочевую кислоту и кальций. Хотя и редко, гиперкальциемия, связанная с абсорбцией кости, может возникать у пациентов с костными метастазами. Двусторонняя аспирация костного мозга и биопсия подвздошных гребней необходима даже при отсутствии отклонений периферической крови или явных метастазов в кости. Необходима коагулограмма, хотя распространенная внутрисосудистая коагуляция данной патологии в целом не свойственна.

Радиологическая оценка включает рентгенограмму первичного участка, а также КТ первичной опухоли и прилегающих структур. В некоторых случаях установить стадию помогает МРТ (например, в опухолях конечностей или области головы и шеи) или УЗИ (тазовые РМС). Пациентов с параменингеальными опухолями следует оценивать с помощью МРТ с гадолинием.

Радиологическая оценка возможных метастазов включает КТ груди и сканирование костей с применением дифосфоната технеция-99. Выявленные при сканировании подозрительные участки в дальнейшем подробно исследуются.

Определенные виды опухоли имеют склонность к специфическому распространению, и это следует учитывать в процессе диагностики. Например, пациентам с параменингеальными саркомами требуется люмбальная пункция, так как опухоль склонна к распространению на мозговые оболочки. Пациентам с паратестикулярными РМС проводится КТ брюшной полости для поиска забрюшинных узлов.

 

Стадии

Оценка стадии опухоли критически важна, поскольку терапия и прогноз зависят от степени распространения опухоли за пределы первичного участка. Наиболее широко использовалась хирурго-патологическая классификация, разработанная в ходе IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, Межгрупповые исследования рабдомиосаркомы) в 1972 году. Эта система выделяет 4 клинических группы (КГ) на основе количества опухолевой ткани, оставшейся после первичной операции, и распространения опухоли на момент диагностики:

КГ-I

  1. Локальная опухоль, ограниченная местом происхождения, полностью резецируется.
  2. Локальная опухоль, проникающая за пределы места происхождения, полностью резецируется.

КГ-II

  1. Локальная опухоль, тотальная резекция, но с микроскопическим остатком.
  2. Местнораспространенная опухоль (распространяется на региональные лимфатические узлы), полностью резецированная.
  3. Местнораспространенная опухоль (распространяется на региональные лимфатические узлы), тотальная резекция, но с микроскопическим остатком.

КГ-III

  1. Локальная или местнораспространенная опухоль, обширная остаточная опухоль после биопсии.
  2. Локальная или местнораспространенная опухоль, обширная остаточное заболевание после большой резекции (≥50% объема).

КГ-IV

  1. Первичная опухоль любого размера, с вовлечением региональных лимфоузлов или без него, с отдаленными метастазами, независимо от хирургического подхода к первичной опухоли.

Хотя классификация КГ полезна при выборе лечения, она не лишена недостатков. Хирургические подходы различаются у учреждений, что делает сравнение групп пациентов из разных учреждений проблематичным. Другой минус в том, что система КГ исключает другие важные прогностические факторы, такие как вид опухоли и размер.

В IRS-IV (с 1992 по 1997 г) использовалась несколько модифицированная классификация tumor-nodes-metastasis (TNM). Система CG была сохранена для планирования лучевой терапии. Модифицированная система TNM включает в себя оценку локализации опухоли, местного распространения, размера, участия региональных лимфоузлов и наличия или отсутствия метастазов. Такая классификация позволяет прогнозировать результат.

 

Лечение

В лечении РМС применяются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Радиотерапия используется для контроля локальной микро- или макроскопической остаточной опухоли, тогда как системная химиотерапия играет роль в первичной циторедукции, а также в борьбе с метастазами. Комбинированная модальная терапия с использованием этих методов была разработана в ходе широких совместных исследований, в том числе IRS.

Хирургия

Операцией выбора является тотальная резекция, если она не приводит к инвалидности и серьезным косметическим дефектам. Когда тотальная резекция невозможна, удаляется часть опухоли, а также применяется неоадъювантная химиотерапия в сочетании с методами локального контроля.

Вторичная операция оценивалась в двух разных клинических условиях. В случае полной ремиссии (подтвержденной рентгенографической), вторичная операция рассматривается как метод документирования патологического ответа с целью отмены дальнейших мер локального контроля, таких как радиотерапия.

Международное общество педиатрической онкологии (Society of Pediatric Oncology, SIOP) рассмотрело этот вопрос в 1984 году в ходе исследования злокачественных мезенхимальных опухолей. Пациенты получали от 3 до 6 циклов химиотерапии после биопсии или ограниченной операции. Дополнительная локальная терапия не давалась пациентам без признаков остаточной опухоли после индукционной терапии. 50% этих пациентов в конечном итоге имели локальный рецидив, независимо от того, было ли получено подтверждение при помощи биопсии или клинически. Поэтому такая стратегия, с завершением местной терапии сразу после достижения полного клинического ответа, считается нецелесообразной.

Кроме того, проводились вторичные операции – резекции жизнеспособной опухоли после завершения местной терапии. Пациенты группы КГ-III в IRS-III проходили индукционную химиотерапию и полный курс радиотерапии до вторичной операции, которая, по возможности, откладывалась на срок до 20 недель после начала терапии. Установлено, что 64% пациентов, подвергшихся вторичным операциям (с частичной ремиссией, подтвержденной рентгенографически), находятся в полной ремиссии. 52% из тех, кто подвергся вторичным операциям после достижения лишь незначительного ответа, перешли в режим полной ремиссии. Однако неизвестно, увеличило ли это выживаемость у таких пациентов.

Радиотерапия

Лучевая терапия играет важную роль в лечении РМС. Опухоли головы, шеи или таза часто не могут быть полностью удалены хирургическим путем. В таких случаях удалить остаточные опухолевые клетки помогает лучевая терапия. Для контроля остаточного микроскопического опухолевого очага 4000-4,500 cGy достаточно. Дозы в 4500-5000 cGy необходимы в случае большой остаточной опухоли и опухолей > 5 см. У пациентов с параменингеальными опухолями повышение точности излучения и назначение дозы 4,500-5,500 cGy привело к резкому увеличению выживаемости.

В IRS-IV лучевая терапия определялась клинической группой. Пациенты КГ-I со стадиями 1 и 2 по системе TNM не получали лучевой терапии. Пациенты КГ-I и TNM-стадией 3 и пациенты с опухолями КГ-II получали обычное внешнее облучение до общей дозы 4 140 cGy. Пациенты с КГ-III были рандомизированы чтобы получить внешнее излучение 5 040 КГy или гиперфракционированную лучевую терапию в дозе 5 940 КГy. Предположительно гиперфракционирование может привести к снижению частоты рецидивов и поздних побочных эффектов.

У детей с небольшими критически расположенными опухолями (голова и шея, мочевой пузырь, простата, влагалище) для облучения ограниченного объема ткани с меньшим вовлечением смежных структур может быть целесообразна брахитерапия.

Химиотерапия

Локальная РМС сопровождается микрометастазами. До применения комбинированной терапии одна только операция обеспечивала выживаемость <20%. Развитие адъювантной и неоадъювантной терапии повысило выживаемость у пациентов с локализованным заболеванием примерно до 60%. В терапии РМС используются следующие агенты: винкристин (V), актиномицин D (A), доксорубицин (Dox), циклофосфамид (C), ифосфамид (I) и этопозид (E).

VAC был золотым стандартом комбинированной химиотерапии при лечении большинства РМС. Последовательные крупные рандомизированные исследования позволили модифицировать эту комбинацию, адаптировать к конкретным подгруппам в соответствии с клинической группой и месторасположением. Результаты IRS-III показали у пациентов КГ-I с опухолями эмбрионального гистологического типа эквивалентную выживаемость с пациентами, получавшими только VA против VAC. В IRS-IV пациенты КГ-I с паратестикулярными или орбитальными опухолями лечились только ВА в течение двух лет. В экспериментальном IRS-V химиотерапия VA предназначалась для пациентов с опухолями низкого риска.

В качестве доказательства эффективности этопозида и ифосфамида в РМС-терапии была предпринята попытка ввести эти два агента в протоколы лечения. IRS-IV включала рандомизацию VAC против VAI против VIE у пациентов с неметастатическими РМС. Эта рандомизация позволяла сравнить эффективность эквитоксичных доз циклофосфамида и ифосфамида, а также сравнить эффективность ифосфамида-этопозида с режимом ифосфамид-дактиномицин.

Улучшение терапии для пациентов с опухолями промежуточного риска может быть достигнуто путем введения новых агентов. Также может быть рассмотрена интенсификация дозы известных химиотерапевтических агентов. Предварительные результаты IRS-IV показали улучшение безрецидивной выживаемости для эмбриональных РМС промежуточного риска, связанных с увеличением дозы циклофосфамида. Основываясь на известной чувствительности РМС к алкилирующим агентам и предпосылке, что дозозависимая токсичность винкристина и актиномицина D уже была достигнута, эксперимент IRS-V проводился для пациентов с РМС промежуточного риска и включал винкристин, актиномицин D и эскалацию дозы циклофосфамида.

Dox/цисплатин могут играть определенную роль в лечении некоторых пациентов с РМС при добавлении к VAC. В IRS-III добавление Dox/цисплатина к VAC приводило к повышению выживаемости для опухолей альвеолярной гистологии КГ-I и КГ-II (пятилетняя выживаемость 80%). Пациенты с опухолями мочевого пузыря КГ-III получали VAC, dox и цисплатин с вторичной операцией в течение 20 недель в IRS-III; в сочетании с продолжением терапии эта стратегия привела к улучшению выживаемости и удвоению скорости спасения мочевого пузыря.

 

Результат

От 60% до 70% вновь диагностированных пациентов с отсутствием метастазов можно вылечить с помощью комбинированного подхода. Несмотря на агрессивное мультимодальное лечение, излечивается менее 20% пациентов с метастатическими РМС. 

 

Источники:

* Young JL, Ries LG, Silverberg E et al. Cancer incidence, survival, and mortality for children younger than age 15 years. Cancer 1986; 
* Kramer S, Meadows AT, Jarrett P et al. Incidence of childhood cancer: experience of a decade in a population-based registry. J Natl Cancer Inst 1983;
* Wexler L, Helman L. Rhabdomyosarcoma and the undifferentiated sarcomas. In: Pizzo P, Poplack D, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd Edition. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997;
* Crist W, Gehan EA, Ragab AH et al. The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 1995;
* Wiener ES. Rhabdomyosarcoma. In: O'Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL et al., eds. Pediatric Surgery, 5th Edition. St Louis: Mosby, 1998;
* Malkin D, Li FP, Strong LC et al. Germline p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990;
* Diller L, Sexsmith E, Gottlieb A et al. Germline p53 mutations are frequently detected in young children with rhabdomyosarcoma. J Clin Invest 1995;
* Li M, Squire JA, Weksberg R. Molecular genetics of Beckwith-Wiedemann syndrome. Curr Opin Pediatr 1997;
* Morison IM, Reeve AE. Insulin-like growth factor 2 and overgrowth: molecular biology and clinical implications. Mol Med Today 1998;
* Turc-Carel C, Lizard-Nacol S, Justrabo E et al. Consistent chromosomal translocation in alveolar rhabdomyosarcoma. Cancer Genet Cytogenet 1986.
Связаться с нами