Саркома Юинга

Пер. с англ. Н.Д. Фирсовой 

Прогресс в лечении саркомы Юинга, второй по распространенности костной опухоли у детей и подростков, способствовал улучшению выживаемости примерно с 10 до 75% для пациентов с локальными опухолями. Тем не менее, пациенты с метастазами по-прежнему сильно страдают, а терапия имеет как краткосрочные, так и долгосрочные токсические эффекты. Для таких пациентов незаменим мультидисциплинарный подход. Молекулярные технологии и новые методы визуализации помогают в диагностике и классификации пациентов с саркомой Юинга. Совместные групповые исследования позволили разработать схемы химиотерапии с использованием ряда препаратов (винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид), которые теперь применяются как в Европе, так и в Северной Америке. Слияние генов семейств EWS-ETS и его последующий эффект предоставляет возможности для новых подходов к лечению саркомы Юинга. К ним относятся ингибирование генного слияния или его белкового продукта и способы, связанные с инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF1) и т. д. Подавление тирозинкиназ, использование неапоптотической гибели клеток и интерференция с ангиогенезом являются перспективными новыми подходами. Со многими новыми подходами и относительно небольшим количеством пациентов будет перспективно интегрировать новые и уже имеющиеся методы лечения в ходе клинических испытаний.

 

Введение

Через определенное время подросток с разрушительным поражением кости будет отнесен к педиатрическому онкологическому центру, где будут получены метаболические и анатомические изображения (возможно, ПЭТ или КТ и МРТ, а может быть и более сложные), раскрывающие точное местоположение и анатомическое соотношение опухоли и, возможно, метастазов. Игольная биопсия наиболее метаболически активной части опухоли обеспечит ткань для гистологической и молекулярной диагностики, а методы амплификации предоставят богатый материал для исследований. Хотя это все пока несколько фантастично, наше углубление понимания биологии саркомы Юинга и все более совершенные инструменты могут означать быстрые изменения. Мы рассматриваем текущее состояние диагностики и терапии саркомы Юинга, как процесс развития новых подходов, позволяющих перейти от настоящего к будущему.

Семейство опухолей Юинга (ESFT, Ewing sarcoma family of tumours) является агрессивной формой рака у детей, в их числе классическая саркома Юинга и опухоли Аскина (примитивные нейроэктодермальные опухоли, PNET, primitiv neuroectodermal tumor). Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении локальных опухолей за последние 30 лет, еще есть много возможностей для совершенстования. До введения химиотерапии выживало около 10% пациентов с саркомой Юинга. Прогресс с тех пор впечатляющ, теперь выживает 75% пациентов с локальными опухолями. Однако подсчитано, что только 55% пациентов получают адекватную терапию, другим проводится неэффективное и ненужное лечение. Современные методы также имеют много кратковременных побочных действий и подвергают выживших подверженных риску серьезных осложнений.

 

Эпидемиология

Первичные опухоли кости составляют 5% всех раковых заболеваний детей и подростков, саркома Юинга – вторая по распространенности первичная опухоль кости. В период с 1973 по 2004 год заболеваемость ESFT в США составляла 2,93 на 1 млн населения. Саркома Юинга гораздо чаще встречается в белой популяция с незначительным преобладанием у мужчин. Около четверти случаев всех сарком Юинга возникает в мягких тканях, а не в костях, у четверти пациентов обнаруживаются метастазы при диагностике. Легкие являются наиболее распространенной локализацией метастазов (50%), за которыми следуют кости (25%) и костный мозг (20%).

Среди 100 пациентов с недавно диагностированной саркомой Юинга:

  • 80 с локальными опухолями – 60 выживших (75%);
  • 20 с метастазами;
  • 5 с метастазами в легкие – 2 выживших (40%);
  • 15 с метастазами иной локализации – 1 выживший (6%);
  • Оставшиеся в живых – 63;
  • Пациенты с локальными опухолями, которые могли выжить без химиотерапии – 8;
  • Пациенты, получившие адекватное лечение – 55.

 

Диагностика, визуализация и стадирование

У большинства пациентов с саркомой Юинга присутствуют сопровождающие опухоль симптомы, такие как боль или определяемый опухолевый узел. Первым шагом на этапе диагностики должна быть визуализация подозрительной опухоли, предпочтительно с помощью МРТ, охватывающая всю вовлеченную кость или участок, которую проводят перед биопсией, чтобы не получить ложные результаты из-за возможного кровотечения или посттравматического отека.

Желательно чтобы хирург, который будет выполнять операцию, участвовал в биопсии, это обеспечивает его информацией о местоположении очага и некоторых других параметрах. Закрытые биопсии, основанные на визуализации, постепенно вытесняют открытую биопсию, но требуют особой осторожности и тесного сотрудничества хирурга и патологоанатома.

После патологического подтверждения ESFT необходима как можно более точное определение стадии. Традиционно выполняют компьютерное сканирование грудной клетки для обнаружения метастазов в легких, костную сцинтиграфию для выявления костных метастазов и аспирацию костного мозга с последующей биопсией.

 

Молекулярная диагностика

Важную роль в диагностике саркомы Юинга имеет идентификация характерной хромосомной транслокации, в результате чего происходит слияние генов EWS-FLI1. Ген EWS на хромосоме 22 кодирует высококонсервативный РНК-связывающий белок. В 85% всех сарком Юинга аминный конец EWS слит с ДНК-связывающим доменом FLI1, членом семейства транскрипционных факторов ETS (Erythroblastalis transforming-virus-1), которые участвуют в клеточной пролиферации, росте и канцерогенезе. В тех случаях сарком Юинга, когда отсутствует слияние EWS-FLI1, EWS соединяется с другим членом семейства ETS, таким как ERG, ETV1 или E1AF.

Молекулярная диагностика с использованием либо флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для обнаружения генного слияния, либо ПЦР обратной транскриптазы (RT-PCR) для обнаружения ее транскрипта теперь является рутинной частью патологического исследования.

В дополнение к помощи в диагностике, RT-PCR позволяет обнаруживать субмикроскопические метастазы в крови (циркулирующие опухолевые клетки) или костном мозге. Обнаруженная субмикроскопическая опухоль в крови или костном мозге обеспечивала плохой прогноз при исследовании 172 пациентов с саркомой Юинга, этот эффект не был статистически отделен от эффекта большого метастаза.

Визуализация

С целью визуализации широко применяются следующие методы:

  • ФДГ-ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография с использованием фтордиоксиглюкозы);
  • МРТ всего тела;
  • Спиральная КТ.

МРТ – это текущий стандарт первичной диагностики опухоли. Спиральная КТ более чувствительна, чем традиционная КТ в отношении обнаружения метастазов. МРТ тела чувствительна к метастазам, хотя ее использование несколько ограничено (главным образом в педиатрии).

 

Группы риска

В настоящее время не разработано международно признанной схемы классификации рисков для пациентов с саркомой Юинга. Первые клинические испытания не классифицировали их, поскольку прогноз был равномерно негативным. Ранние исследования химиотерапии показали, что пациенты с первичными тазовыми опухолями или метастазами во время диагностики имели более высокий риск рецидива и смерти, чем остальные. В исследованиях детской онкологической группы в США были определены три группы риска:

  1. Пациенты с локальными опухолями – группа сравнительно низкого риска;
  2. Пациенты с метастазами в легкие – группа среднего риска;
  3. Пациенты с метастазами иной локализации (не в легких) или множественными метастазами – группа с самым высоким риском.

 

Цитотоксическая химиотерапия

Использование химиотерапии значительно повысило выживаемость пациентов с локальной саркомой Юинга, от примерно 10% до 70-80%. К сожалению, она гораздо менее влияет на выживаемость пациентов с метастазами, обнаруженными при постановке диагноза.

Использование химиотерапии для лечения саркомы Юинга началось в 1960-х годах, с одноагентными циклофосфамидом, дактиномицином, доксорубицином, винкристином и кармустином. Затем были проведены исследования односторонней мультиагентной адъювантной химиотерапии с использованием винкристин-актиномицин-циклофосфамида (VAC) или VAC + доксорубицин. Первое североамериканское рандомизированное исследование показало, что VAC + доксорубицин лучше, чем VAC + облучение грудной клетки, что, в свою очередь, было лучше, чем VAC для пациентов с внетазовыми локальными первичными опухолями.

Последующее исследование совместно с детской онкологической группой показало, что ифосфамид и этопозид (IE), перемежающиеся со стандартным режимом винкристин + доксорубицин + циклофосфамид (VDC) и дактиномицин способствовали заметному повышению общей выживаемости пациентов с локальными опухолями.

Иной подход продемонстрировала Европейская исследовательская группа. Ею была разработана следующая схема химиотерапии: от VACA (винкристин-доксорубицин-циклофосфамид-актиномицин) к VAIA (циклофосфамид заменялся ифосфамидом), к EVAIA (+ этопозид) к текущему VIDE (удаление актиномицина). Единственное рандомизированное контролируемое исследование не выявило различий между VACA и VAIA для пациентов с саркомой Юинга со стандартным риском и небольшим (хотя и статистически незначимым) преимуществом для EVAIA над VAIA у пациентов с высоким риском или метастазами.

В настоящее время изучается новый химиотерапевтический подход – комбинация винкристин + оральный иринотекан + темозоломид (VOIT).

 

Лечение первичной опухоли

Хотя саркомы Юинга считаются чувствительными к радиации, доля пациентов, у которых первичные опухоли лечились только радиацией, неуклонно снижалась последние 30 лет. Это следствие успехов ортопедической хирургии и растущего понимания поздних побочных эффектов радиации у детей, особенно вторичных злокачественных новообразований и нарушений роста. Пациенты, чьи первичные опухоли были удалены, выживают чаще, хотя для прогноза имеет значение и локализация, и размер опухоли.

Особую сложность представляет тазовая локализация, так как здесь удаление опухоли крайне сложно. Анализ 75 пациентов с тазовыми опухолями показал, что рецидив произошел у 25% пациентов, получавших только хирургическое лечение или только облучение, и лишь у 10% пациентов, получавших хирургическое лечение + облучение.

 

Биологически обоснованные подходы к лечению

Конвенциональная цитотоксическая химиотерапия неэффективна у четверти пациентов с локальными опухолями и у трех четвертей пациентов с метастазами. Растущее понимание биологии саркомы Юинга дает надежду на то, что будут разработаны новые, более селективные, эффективные и менее токсичные средства. В настоящее время рассматриваются следующие направления:

  • Слияние EWS-ETS;
  • Ингибирование продуктов слияния EWS–FLI1;
  • РНК-хеликаза А;
  • Инсулиноподобные факторы роста и рецептор типа 1;
  • Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы;
  • Рапамицин и аналоги;
  • Восстановление или обход апоптоза;
  • Фенретинид;
  • Ангиогенез.

 

Из прошлого в будущее

Прогресс в патологии и визуализации опухолей Юинга редко сопровождал рандомизированные контролируемые исследования. Современные методы (радионуклидное сканирование костей и компьютерная томография грудной клетки) не подвергались повторной оценке, хотя их чувствительность увеличивалась. Поэтому необходимо тщательно отбирать данные и образцы для ретроспективной оценки новых методов.

Индивидуальные противораковые агенты уже оценивались, и будут продолжать оцениваться в ходе фазы 1 и фазы 2 клинических испытаний, спонсируемых правительствами (например, Национальный институт рака в США), благотворительными организациями (например, «Исследования рака», Великобритания), или фармацевтических компаний. Профинансированная Национальным институтом рака педиатрическая программа доклинического тестирования имеет пять ксенотрансплантатов саркомы Юинга в своей панели и может быть полезна для скрининговых агентов и комбинаций, хотя необходимы дополнительные знания, сопоставляющие данные различных исследований. Эти механизмы работают хорошо, но их возможности ограничены, и, возможно, целесообразно организовать комбинированные испытания с конкурирующими фармацевтическими компаниями.

 

Вывод

Быстро растущее понимание биологии саркомы Юинга приведет к расширению арсенала диагностических технологий и лекарств; задача клинических испытаний – включать их в текущие протоколы диагностики и лечения. Поскольку число пациентов с саркомой Юинга ограничено, такая интеграция потребует принятия новых стратегий статистики и испытаний, международных исследований, дальнейшего сотрудничества между промышленными и клиническими кооперативными группами и готовности принять риск.

 

Источники:

* Rosen G, Wollner N, Tan C, et al. Disease-free survival in children with Ewing’s sarcoma treated with radiation therapy and adjuvant four-drug sequential chemotherapy. Cancer 1974;
* Esiashvili N, Goodman M, Marcus R. Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance Epidemiology and End Results data. J Pediat Hematol Oncol 2008;
* Parkin D, Stiller C, Nectoux J. International variations in the incidence of childhood bone tumors. Int J Cancer 1993;
* incidence of childhood bone tumors. Int J Cancer 1993; 53: 371–76.
4 Grier HE. The Ewing family of tumors: Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumors. Pediatr Clin North Am 1997;
* Delattre O, Zucman J, Plougastel B, et al. Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumors. Nature 1992;
* de Alava E, Kawai A, Healey JH, et al. EWS-FLI1 fusion transcript structure is an independent determinant of prognosis in Ewing’s sarcoma. J Clin Oncol 1998; 
* Kovar H, Le Deley M, Delattre O, et al. Impact of EWS-FLI1 fusion type on disease progression in Ewing’s sarcoma: prospective results from the cooperative Euro-E.W.I.N.G.99 trial. Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 2009.

Связаться с нами